Блокада транспортера дофамина в подростковом возрасте увеличивает функцию дофамина, импульсивность и агрессию у взрослых.

Молекулярная психиатрия (2023 г.) Цитировать эту статью

Чувствительные периоды развития формируют нейронные цепи и обеспечивают адаптацию. Однако они также порождают уязвимость к факторам, которые могут нарушить траектории развития. Понимание явлений и механизмов сенситивного периода отдельно от развития сенсорной системы все еще отсутствует, однако оно имеет решающее значение для понимания этиологии и риска заболевания. Дофаминовая система играет решающую роль в контроле и формировании поведения подростков, и в это время она подвергается повышенной пластичности, так что вмешательство в передачу сигналов дофамина может иметь долгосрочные поведенческие последствия. Здесь мы стремились получить механистическое представление об этом чувствительном к дофамину периоде и его влиянии на поведение. У мышей блокада транспортера дофамина (DAT) с 22-го по 41-й день послеродового периода (P) увеличивает агрессию и чувствительность к поведенческой стимуляции амфетамином (AMPH) во взрослом возрасте. Здесь мы уточнили это чувствительное окно до P32-41 и определили усиление активности дофаминергических нейронов in vitro и in vivo как нейронный коррелят с измененным поведением взрослых. Агрессия может быть результатом повышенной импульсивности и когнитивной дисфункции, а дофамин регулирует рабочую память и мотивированное поведение. Таким образом, мы оценили эти поведенческие домены и обнаружили, что блокада P32-41 DAT увеличивает импульсивность, но не влияет на познание, рабочую память или мотивацию во взрослом возрасте. Наконец, используя оптогенетику для управления дофаминовыми нейронами, мы обнаружили, что повышенная дофаминергическая активность VTA, но не SNc, имитирует увеличение импульсивного поведения в задаче Go/NoGo, наблюдаемое после подростковой блокады DAT. Вместе наши данные дают представление о причинах развития агрессии и импульсивности, что в конечном итоге может улучшить диагностику, профилактику и стратегии лечения связанных с ними нервно-психических расстройств.

Нейронная пластичность в чувствительные периоды развития наделяет организмы способностью адаптироваться к меняющейся среде. По мере формирования и созревания мозговых цепей их использование и активность обеспечивают поучительную обратную связь для укрепления или ослабления зарождающихся нейронных связей [1]. Эти окна развития с высокой пластичностью успешны с эволюционной точки зрения [1, 2]. Однако пластичность сенситивного периода может также привести к дезадаптивным сдвигам в онтогенетических путях, что приводит к повышенному риску патологического поведения и нервно-психических расстройств [3].

Хотя моноаминовые системы классически известны своей модулирующей ролью в зрелом мозге, они также влияют на процессы нейроразвития в раннем возрасте [3] и тем самым могут изменять онтогенетические пути, управляемые пластичностью сенситивного периода. Ярким примером является агрессивное поведение, возникающее в результате пожизненной гипофункции или снижения активности моноаминоксидазы А (МАОА) [4,5,6,7]. Поведенческие фенотипы генетической потери функции маоа консервативны у мышей и человека [5, 8]. Однако хроническая фармакологическая блокада МАОА в зрелом возрасте не повторяет эти эффекты. Истоки повышенной агрессии при генетическом дефиците Маоа на самом деле связаны с развитием и дофаминергической (DA)эргической природой, поскольку агрессивный фенотип может быть имитирован временной блокадой MAOA или DAT в процессе развития от P22-P41 или гестационным вмешательством [4, 6]. Здесь мы уточняем период P22-41, используя более узкие окна лечения.

Измененная агрессия у мышей после блокады P22-41 DAT положительно коррелирует с локомоторным ответом на амфетамин (AMPH) во взрослом возрасте [6]. В свою очередь, усиление поведенческой реакции на АМФГ связано с гиперфункционированием ДА-системы [9, 10]. Кроме того, содержание ДА и ДОФАК в полосатом теле увеличивается после периподростковой блокады МАОА, а стимуляция ДАергической активности ВТА может вызвать агрессию [6]. В совокупности эти данные указывают на то, что DAergic активность изменяется в результате блокады DAT в подростковом возрасте. Здесь мы проверяем эту гипотезу с помощью срезов и электрофизиологии in vivo.